מידע לרופאים

חידושים שכדאי להכיר בלוקמיה לימפטית כרונית 

 הקדמה

 לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL – Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. המחלה  מאופיינת בהצטברות פרוגרסיבית של לימפוציטים מסוג-B עם מראה בשל בדם, במח העצם, בבלוטות הלימפה והטחול.  למחלת ה CLL היארעות מוערכת של כ-4 מיקרים חדשים ל 100,000 אנשים בשנה. מדובר במחלה ששכיחה יותר; בגיל מבוגר (גיל חציוני באבחנה של  72 שנה), בגברים, באוכלוסיה הלבנה, וביהודים אשכנזים. האטיולוגיה לא ברורה, אולם יש קשר משפחתי חזק, בעיקר אצל קרובי משפחה דרגה ראשונה של חולי CLL. המחלה מתייצגת בראש ובראשונה בלימפוציטוזיס בדם, כשמרבית החולים מאובחנים באקראי, בעת ביצוע בדיקת דם שגרתית.

האבחנה של CLL מתבססת על:

• לימפוציטוזיס בדם של מעל ל 5.000 למק"ל תאי B
• מורפולוגיה של לימפוציטים קטנים עם מראה בשל ותאי סל (Smudge Cells / Basket Cells, הינם תאים הרוסים, שנהרסו בעת הכנת המשטח) .
• ביטוי סמנים טיפוסי וחד שבטיות בבדיקת Flow Cytometry. תאי ה- CLL מבטאים סמנים טיפוסיים של תאי  B  כגון CD19, ו CD20, ביטוי "אברנטי" של CD5  (מבוטא במצב תקין בעיקר על תאי T), ו CD23.

מבחינה קלינית וביולוגית מחלת ה- (Small Lymphocytic Lymphoma (SLL זהה למחלת ה- CLL. ב SLL מספר תאי B בדם נמוך מ 5000 למק"ל, והגישה הטיפולית זהה לזו של CLL  [1]

 Monoclonal B-cell lymphocytosis  או MBL – טרום CLL

 לעיתים בנבדקים "בריאים" קיימת לימפוציטוזיס קלה מוחלטת או יחסית. בבדיקת FACS  מתגלה אוכלוסיית תאי B חד שבטית, שמספרה הכולל קטן מ-5,000 למק"ל. במקרים שמדובר בהפרעה מעבדתית  בלבד, בנבדקים ללא תסמינים, ללא הגדלה של בלוטות לימפה, כבד או טחול, והיעדר של ציטופניה, מדובר ב  Monoclonal B-Cell

( Lymphocytosis (MBL.  ברוב המקרים של MBL אוכלוסיית התאים הפתולוגית בעלת פנוטיפ טיפוסי ל CLL [[2. שכיחות התופעה  היא כ-3% מהאוכלוסייה הכללית. מצב זה כרוך בסיכון של 1-2% לשנה של מעבר  ל CLL שידרוש טיפול. ה-MBL שכיח פי מאה יותר מ-CLL, ושכיח יותר אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי CLL [. [3-4

 CLL–מחלה אחת או "סל של מחלות"= חלוקה לפי גורמי סיכון:

 מהלך מחלת ה CLL הוא מאוד שונה בין החולים. בחלק מהחולים מהלך המחלה איטי ו"שפיר", וכ-30% מהחולים לא יזדקקו לעולם לטיפול. לעומתם, יש חולים שמחלתם תתקדם במהירות ויזדקקו לטיפול מוקדם לאחר האבחנה. החולים נבדלים גם באופי התגובה לטיפול, חלקם יגיבו היטב וישיגו הפוגה ממושכת, בעוד שבאחרים המחלה עלולה להיות עמידה ועם תוחלת חיים  קצרה יחסית. במהלך השנים נקבעו מדדים פרוגנוסטיים שונים  שמסיעים לנבא את מהלך המחלה והתגובה לטיפול. [5-7].

 המדדים העיקריים שקשורים בפרוגנוזה גרועה בחולי CLL כוללים:

 פקטורים קליניים:

1. שלב מחלה מתקדם Rai III-IV  או Binet C.
2. קצב הכפלה קצר של מספר הלימפוציטים בפחות מ 12 חודשים.

 סמנים "ביולוגים":

1.רמות גבוהות של β2 Microglobulin  בדם

2.Unmutated IgHV– במהלך ההבשלה התקינה של תא-B בבלוטת הלימפה, האזור המשתנה של שרשרת האימונוגלובולין (V-Variable) עובר "החדרה" של מוטציות סומטיות שנועדו להגביר את האפיניות והספציפיות של הנוגדן לאנטיגן.  ב-45% ממקרי ה-CLL אזור  זה של השרשרת הכבדה של האימונוגלובלין לא עבר את תהליך המוטציות, ובחולים אלה בפרוגנוזה פחות טובה.

3. ביטוי מוגבר של  CD38  ( 30%<) על פני תאי ה CLL
4. ביטוי חיובי ל ZAP70. ZAP70 הינו אנזים תוך תאי המבוטא בתאי-T, כאשר מולקולה זו מבוטאת באופן אברנטי ביותר מ-20% מתאי ה-CLL, הזמן מאבחנה ועד להתקדמות וצורך הטיפול קצר יותר.
5. שינוים גנטיים שכוללים del17p  ו/או מוטציה בגן ל-,TP53 ו- del11q. (ראה תמונה).

  מתי לטפל?

חולים בשלב ראשוני של המחלה  וללא תסמינים נדרשים למעקב בלבד. מחקרים הראו שטיפול מוקדם בחולים אלה לא מאריך את תוחלת חיים בהשוואה למעקב והתחלת טיפול רק בזמן התקדמות המחלה.

 התוויות לטיפול מחלת ה CLL כוללות [1]:

• כישלון פרוגרסיבי של מח העצם (אנמיה ו/ או תרומבוציטופניה).
• הגדלה מסיבית (6 סנטימטר מתחת לקשת הצלעות), פרוגרסיבית או תסמינית של הטחול.
• הגדלה  מסיבית (מעל 10 ס"מ בציר הארוך ביותר), פרוגרסיבית או תסמינית של בלוטות לימפה.
• לימפוציטוזיס פרוגרסיבית עם עליית מספר הלימפוציטים ביותר 50% תוך פחות מחודשיים, או זמן הכפלה של הלימפוציטים  שקצר מ 6 חודשים.
• סימפטומים חמורים שקשורים למחלה
• אנמיה אוטואימוניות ו/או תרומבוציטופניה עמידים לטיפול בסטרואידים או טיפול מקובל אחר.

 חולים עם CLL עשויים להתייצג עם מספר גבוה מאוד של לימפוציטים, עם זאת, סימפטומים של צמיגות יתר הקשורים היוצרות אגרגטים, כפי שלעיתים מסתמנים חולים עם לוקמיה חריפה, מופיעים רק לעתים נדירות ב CLL. לכן, ספירת הלימפוציטים המוחלטת לא מהווה מדד יחידי לטיפול. מדדים פרוגנוסטים שונים, כגון שינויים כרומוזומליים אינם נכללים בשיקולי ההחלטה על מועד התחלת הטיפול, אף על פי שעשויים  להשפיע על סוג הטיפול [1].

 איך לטפל?

בהתחשב במספר המרשים של האפשרויות הטיפוליות, הבחירה של הטיפול המיטבי למטופל הופך למשימה שדורשת ניסיון, שיקול דעת קליני, ושימוש  בכלי אבחון מתאימים.  לפני התחלת הטיפול יש לשקול את המדדים הבאים: השלב הקליני של המחלה, הסימפטומים של המטופל, מצבו הגופני ומחלות הרקע, קבוצת הסיכון הגנטית של המחלה, קו טיפול (ראשון לעומת קו מתקדם יותר, תגובה לעומת עמידות או הישנות מוקדמת לקו טיפול האחרון). כיום ידוע שלא רק גילו הביולוגי של המטופל משמעותי ביכולת שלו להתמודד עם הטיפול במחלתו אלא גם מחלות הרקע מהם הוא סובל. לצורך כך אנו משתמשים ב"סולם" המנקד את מחלות הרקע לפי חומרתם . סולם זה נקראCIRS – “cumulative illness rating scale ".  

 5.גישה טיפולית:

 טיפול קו הראשון

חולים שאינם כשירים לטיפול כימי אינטנסיבי– בחולים במצב גופני לקוי ומחלות רקע נלוות משמעותיות  (CIRS גבוה יותר) הגישה הינה של "slow-go". 

לאורך מספר עשורים, טיפול בכלורמבוציל, ממשפחת ה alkylating agents, כתרופה בודדת, היוותה את הקו הטיפולי  העיקרי ב-CLL . גם היום, תרופה זו מהווה אפשרות טיפולית מתאימה, במיוחד בחולים קשישים ו"שבריריים". יתרונות הטיפול בכלורמבוציל הם רעילותו הנמוכה, עלות נמוכה, ונוחות כתרופה אוראלית. מאידך, חסרונה העיקרי היא יעילות נמוכה.  בשנים האחרונות, שילוב של כלורמבוציל עם נוגדנים-כנגד CD20 שכוללים obinutuzumab או ofatumumab נמצאו כיעילים יותר.

מחקר ה- CLL11, של קבוצת ה –CLL הגרמנית בדק את היעילות והסבילות של נוגדנים כנגד- CD20  בשילוב כלוראמבוציל, בחולי CLL שלא טופלו בעבר ועם מחלות רקע משמעותיות. נמצא שהמשלב הכימואימונותרפי של כלורמבוציל עם    obinutuzumab הגדיל את שיעורי התגובה, שיפר את ה PFS  (PFS חציוני של 29.2 חודשים בקבוצת הכלורמבוציל+obinutuzumab, לעומת 11.1 חודשים עם כלורמבוציל בלבד) והגדיל את הישרדות הכוללת. הטיפול ב obinutuzumab קשור ביותר תופעות לוואי, כגון תגובה לעירוי ונויטרופניה [8].

מחקר ה -1Complement, שכלל חולי CLL מבוגרים, ללא טיפול קודם, ומחלות רקע,  הראה  שמשלב של כלורמבוציל עם ofatumumab האריך את ה- PFS (22.4 חודשים) בהשוואה לכלורמבוציל בלבד (13.1 חודשים). הטיפול ב  ofatumumab היה קשור בכ 10% מהמקרים בתגובה חומרה לעירוי, ובשכיחות גבוהה יותר  של נויטרופניה [9].

 חולים שכשירים לטיפול כימי אינטנסיבי– בחולים במצב גופני טוב עם תפקוד כלייתי תקין, ומדד נמוך של תחלואות נלוות בסולם הדירוג המצטבר  CIRS,  הגישה הטיפולית מכונה  "go-go”,  כלומר טיפול אינטנסיבי כימואימונותרפי על מנת להשיג ירידה "עמוקה  בעומס" תאי המחלה שתתורגם לתגובה ארוכה ככל הניתן. כיום המשלבים הכימואימונותרפים המקובלים לטיפול בחולים אלה כולל טיפול כימי בפלודרבין עם ציקלופוספמיד בתוספת נוגדן כנגד-CD20 מסוג rituximab  (פרוטוקול ה- FCR), או משלב של בנדמוסטין עם rituximab ( פרוטוקל ה- BR).

מחקר גדול, פאזה III  הקרוי CLL8, שכלל חולי CLL  ללא טיפול קודם, במצב גופני טוב וללא מחלות רקע משמעותיות,  הראה שטיפול ה FCR משפר את שעורי התגובה הכוללת והפוגה המלאה ( 92.8% ו 44.5%, בהתאמה) לעומת טיפול ב- FC  (85.4% ו 22.9%, בהתאמה). בתקופת מעקב חציונית של 5.9 שנים ה-PFS החציוני היה 57 חודשים בזרוע FCR לעומת  33 חודשים בלבד בקבוצת ה-FC. בנוסף, תוספת ה- rituximab שיפרה לראשונה הישרדות הכוללת  (בכ 7%). הטיפול ב-FCR קשור ביותר תופעות לוואי חמורות, ובעיקר דיכוי מח עצם ונטייה לזיהומים.  העליונות של הטיפול במשלב ה-FCR נצפתה בכל תת הקבוצות הפרוגנוסטיות של CLL, פרט לחולים עם שינויים בגן TP53 [10].

מחקר פאזה III, בשם CLL10, השווה את היעילות והסבילות של משלב ה BR בהשוואה לFCR, בקו ראשון בחולי CLL במצב גופני טוב, וללא מחלות רקע חמורות.  שיעור התגובה הכוללת בשתי בזרועות היה כ %95 ,אולם הטיפול ב FCR  היה קשור בשיעור תגובה מלאה גבוהה יותר (כ-40% לעומת כ-30%) ו-PFS חציוני ארוך יותר של  55.2 חודשים לעומת 41.7 חודשים בזרוע BR . בחולים בגילאי 65 שנה ומעלה, לא נמצא יתרון ב-PFS  בין שני הזרועות. טיפול ב-FCR היה קשור בסיכון מוגבר לנויטרופניה וזיהומים חמורים, ובפרט בקרב החולים המבוגרים [11].

תוצאות מחקר ה-CLL10 ביססו את משלב ה-FCR  כטיפול הבחירה בקו-ראשון בחולי CLL צעירים, בעוד שמשלב ה BR מועדף,  בחולי CLL  בגילאי 65 שנה ומעלה, שכשירים לטיפול כימואימונותרפי אינטנסיבי. (ראה דיאגרמה).

  טיפול קו השני ואילך.

ניתן לחזור על קו טיפולי קודם במידה  שמשך ההפוגה הראשון ארוך מ 24-36 חודשים. לחילופין ניתן לטפל בפרוטוקול כימי או כימואימונותרפי שהחולה טרם נחשף אליו. לאחרונה, נכנסו לשימוש קליני תרופות "ביולוגיות" חדשות  מקבוצת המעכבים של מסלול הקולטן של תאי-B אוB-cell receptor   (BCR). ל-BCR, תפקיד חשוב בהישרדות, חלוקה, נדידה והדבקות של תאי ה-CLL. עיכוב מסלול הBCR  מהווה טיפול פורץ דרך במחלת ה-CLL. כיום מאושרות שתי תרופת ממשפחה זו לטיפול במחלה, ותרופות דומות נמצאות בשלבי מחקר קליני מתקדם (ראה תמונה).

Ibrutinib.1 (אימברוביקה) הוא מעכב פומי, חזק וסלקטיבי של האנזים ה-(BTK) Bruton’s tyrosine kinase, אנזים מרכזי במורד מסלול ה-BCR. במחקרים קליניים עם בibrutinib  בחולי CLL/SLL עם מחלה נשנית/עמידה,  שלחלקם הייתה מחלה בסיכון גבוה כולל שינויים בגן ל TP53, נצפו תגובות קליניות  בכ-70% מהמטופלים. התגובות של תרופות מקבוצה זו, מתאפיינות בנסיגה מהירה של בלוטות לימפה וטחול מוגדלים, במקביל לעלייה חולפת במספר הלימפוציטים בדם (כתוצאה מיציאת התאים מהרקמות הלימפטיות לדם). שיא עליית מספר הלימפוציטים מתרחש לאחר כ-4 שבועות, לאחריו  חלה ירידה הדרגתית.  הלימפוציטוזיס לעיתים נמשכת חודשים ארוכים, וקשורה דווקא בפרוגנוזה טובה.

מחקר שלב 3 בשם Resonate, שכלל חולי CLL/SLL עם מחלה נשנית/עמידה, הראה שטיפול ב Ibrutinib משפר באופן ניכר את ה- PFS ואת ההישרדות הכוללת בהשוואה לטיפול ב ofatumumab.  תוצאות המחקר, הובילו לאישור של ibrutinib  לטיפול ב-CLL, בחולים עם מחלה נשנית/עמידה. [12]. תופעות הלוואי השכיחות של התרופה כוללות שלשולים ועייפות.  ב-5% מהמקרים נצפו אירועים של פרפור פרוזדורים. כמו כן קיימת עלייה בסיכון לדמם,  עקב השפעה מעכבת על צימוד טסיות. מרבית מקרי הדמם היו בדרגות קלות,  כשב 2% מהמקרים דווח על דימום תוך גולגולתיים. יש להימנע  משילוב עם  קומדין, ונדרש להפסיק את התרופה 3-7 ימים לפני פרוצדורה פולשנית.

לאחרונה נרשמה על ידי ה-FDA לטיפול בקו ראשון בחולי CLL/SLL, על בסיס תוצאות מחקר ה Resonate 2 , שהראה יתרון ב PFS והישרדות כללית לטיפול באיברוטיניב בהשוואה לכלורמבוציל בקו ראשון בחולי CLL מבוגרים.

עמידות לטיפול ב ibrutinib, שמופיעה בחודשים הראשונים לאחר התחלת הטיפול מתייצגת לרוב  כמעבר ללימפומה אגרסיבית (טרנספורמציה ע"ש ריכטר). במקרים בהם עמידות מופיעה לאחר כשנה,  היא מתבטאת לרוב כחזרה של מחלת ה-CLL. במקרים האחרונים, ניתן לאתר מוטציות באזור הקישור של התרופה ל BTK או ב PLCgamma2 (אנזים שמהווה סובסטרט של BTK).  עמידות ל ibrutinib עשויה לבוא לכדי ביטוי במהלך קליני  סוער עם תוחלת חיים קצרה.

2. idelalisib – הוא מעכב ספציפי, פומי, של האיזופורם דלתא, של  האנזים phosphatidylinositol -3-kinase (PI3K) , איזופורם זה, מבוטא בעיקר בתאים המטופואטים, ולו תפקיד מרכזי בחלוקה והישרדות של תאי B.  

מחקר שלב 3, שבדק מתן של idelalisib  בשילוב עם rituximab לעומת rituximab ופלצבו, בחולים CLL  עם מחלה נשנית שלא היו מתאימים לטיפול כימי; הופסק בשלב מוקדם בשל יעילות ניכרת בזרוע המחקר בהשוואה לזרוע הביקורת. ה- PFS החציוני היה 5.5 חודשים בלבד בקבוצת הפלסבו ולא הושג בקבוצת ה-idelalisib. בנוסף, זרוע idelalisib השיג שיפור בשיעור התגובה וההישרדות הכוללת. התגובה ל idelalisib  נצפתה בכל הקבוצות הפרוגנוסטיות של המחלה כולל בחולים עם שינויים בגן ל-TP53. המחקר הוביל לרישום המשלב של idelalisib   עם  rituximab בחולי  CLL עם מחלה נשנית שאינם מתאימים לטיפול כימותרפי. תופעות הלוואי החמורות השכיחות של התרופה כוללות דלקת ריאות, חום נויטרופניה, ושלשולים. לתרופה תופעות לוואי ייחודיות  אוטואימוניות עם הפרעה באנזימי כבד, קוליטיס ופנאומוניטיס. תופעות אלה דורשת הפסקת התרופה וטיפול בסטרואידים [13].

 הגישה לחולים מחלה בסיכון גבוה

del17p או  מוטציה בגן TP53 קשורים במחלה עם פרוגנוזה גרועה ועמידות לטיפול כימואימונותרפי. טיפול הבחירה בחולים אלה הינו באמצעות מעכבים  של מסלולBCR , idelalisib או ibrutinib, או באמצעות  venetoclax  – מעכב של החלבון האנטי-אפופטוטי BCL2 . idelalisib או ibrutinib מאושרות על ידי ה-FDA  לטיפול בקו ראשון בחולים  CLL עם del17p    ו\או עם מוטציה בגן ל TP53. האישור ניתן, על בסיס  PFS חציוני ארוך בהשוואה לתוצאות היסטוריות של משלבים כימואימותרפיים. תרופות אלה אינן נכללות כיום בסל התרופות בישראל לקו ראשון, אלא רק לחולים עם מחלה נשנית או עמידה ונוכחות של del17p. הונטוקלקס מאושר על ידי ה FDA לטיפול בחולים CLL לאחר קו טיפול קודם אחד לפחות ונוכחות של  .del17p

השתלת מח עצם אלוגנאית-למרות שהשתלת תאי גזע אלוגנאית נחשבת לאופציה הטיפולית היחידה  בעלת פוטנציאל  מרפא, טיפול זה מוצע כיום לחולים מעטים בלבד, עקב הסיכון הגבוה הכרוך בהשתלה וזמינות של טיפולים חדשים יעילים גם לחולים עם מחלה בסיכון גבוה. יש לשקול צורך בהשתלת מח עצם אלוגנאית בחולי CLL צעירים, עם מחלה בסיכון גבוה (שינויים בגן ל TP53, שינויים ציטוגנטים מורכבים, מחלה עמידה וכדומה), וסיכון השתלתי נמוך  (כגון מצב גופני טוב, היעדר מחלות רקע משמעותיות, והתאמה מלאה של התורם). עיתוי ההשתלה האידיאלי אינו מוסכם לגמרי, יש לשקול ביצוע השתלה לאחר השגת הפוגה ראשונה או שנייה עם מעכבים של מסלול ה-BCR. בגלל שהישנות  לאחר הפסקה או עמידות לטיפול באיברוטיניב עלולה להתאפיין בהתקדמות "סוערת", יש חשיבות להיערך בחולים עם מחלה בסיכון גבוהה, עם חיפוש מקדים  של תורם מח עצם פוטנציאלי [14].

 לסיכום, בישראל 2016,  בזכות התקדמות אדירה באמצעי האבחון, הערכת דרגת הסיכון של החולה, והתאמת הטיפול מתאפשרת בהדרגה רפואה מותאמת אישית לחולי CLL.

 

מחקרים קליניים לטיפול מחלת ה CLL בישראל ( מגייסים או שצפויים להיפתח בחודשים הקרובים).

קיימים כיום מספר מרכזים רפואיים המקיימים מחקרים קליניים. הכוונה היא שימוש בתרופות חדשות על חולים.

מחקר שלב 3, מתקיים במרכזים הרפואיים: גליל מערבי (נהריה), איכילוב, רבין (בלינסון), אסותא ת"א.

המחקר, בהקצאה אקראית, להערכת היעילות והבטיחות של אובליטוקסימאב בשילוב עם TGR-1202 בהשוואה לאובינוטוזומאב בשילוב עם כלורמבוציל במטופלים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית.

מחקר אקראי, רב-מרכזי, פתוח, מתקיים במרכזים הרפואיים:גליל מערבי (נהריה), מרכז רפואי רבין (בלינסון), בני ציון

מחקר להוכחת אי-נחיתות בשלב 3 של 196-ACP לעומת איברוטיניב בנבדקים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית בסיכון גבוה שקיבלו טיפול קודם.

מחקר שלב 3, מתקיים במרכזים הרפואיים: גליל מערבי (נהריה), ספיר (מאיר, כפר סבא)

המחקר בהקצאה אקראית, רב- מרכזי, בתווית פתוחה של אקלאברוטיניב לעומת בחירתו של החוקר באידלאליסיב עם ריטוקסימאב או בבנדמוסטין עם ריטוקסימאב בנבדקים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית נשנית או עמידה.

מחקר שלב 2 מתקיים במרכזים הרפואיים: גליל מערבי (נהריה)

המחקר, להערכת היעילות והבטיחות של 196-ACP בקרב נבדקים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת או עמידה ואי סבילות לטיפול באיברוטיניב.

מחקר פאזה Ib רב-מרכזי, מתקיים במרכז רפואי קפלן (רחובות)

כפול-סמיות, אקראי ומבוקר פלצבו להערכת הבטיחות של הוספת טוסיליזומאב לטיפול תרופתי מקדים מקובל טרם מתן אובינוטוזומאב בשילוב עם כלוראמבוציל בחולים הסובלים מלוקמיה לימפוציטית כרונית שלא טופלה בעבר וממחלות נלוות.

מחקר שלב 3 מתקיים במרכזים הרפואיים: רבין (בלינסון), רמב"ם, שיבא (תל השומר)

המחקר ,בחלוקה אקראית, להערכת היעילות והבטיחות של אובליטוקסימב בשילוב עם איברוטיניב בהשוואה לאיברוטיניב בלבד, במטופלים אשר קיבלו טיפול קודם עבור לויקמיה לימפוציטית כרונית בסיכון גבוה.

מחקר שלב 3 מתקיים במרכזים הרפואיים: רבין (בלינסון), איכילוב, הדסה, מאיר, ובני ציון

המחקר בחלוקה אקראית, להערכת היעילות והבטיחות של ונטוקלקס בשילוב עם מבטרה, או ונטוקלקס בשילוב גזייבה, או ונטוקלקס בשילוב איברוטיניב וגזייבה בהשוואה ל FCR או BR, במטופלים צעירים ללא טיפול קודם.

מחקר שלב 3, מתקיים במרכזים הרפואיים: איכילוב, הדסה, שיבא (תה"ש),  מאיר, גליל מערבי (נהריה)

להערכת היעילות והבטיחות של ונטוקלקס במטופלים אשר קיבלו לפחות קו טיפולי אחד.

רפואה מותאמת אישית ב CLL– העתיד כבר כאן

כל אחד מאיתנו הוא יצור ייחודי ומיוחד, עם מטען גנטי שונה וגנים אחרים. השונות בגנים שלנו גורמת לנו להגיב באופן אחר למחלות זיהומיות, מחלות דלקתיות, להיות בעלי סיכון משתנה למחלות לב, לסרטן וסוכרת, ובעצם להשפיע השפעה מכרעת על כל מרכיבי הבריאות שלנו.

גידולים ממאירים נבדלים זה מזה בשינויים הגנטיים שהם עוברים בתהליך ההתמרה לממאירות. שינויים גנטיים אלו משפיעים על האגרסיביות של המחלה והתגובה של תאי הגידול לטיפולים שונים – כימיים וביולוגים. רפואה מותאמת אישית יכולה להועיל להתאמת תרופות לחולים, על בסיס שינויים גנטים ספציפיים של תאי הגידול.

בשנים אחרונות חלה התקדמות עצומה בהבנת הביולוגיה של מחלת ה CLL  ונתגלו גורמים רבים – מולקולריים וגנטיים בעלי השפעה על הפרוגנוזה של החולים, על הצפי לגבי תגובה לטיפולים השונים הקיימים כיום ואף על בחירת הטיפול המתאים ביותר למטופל המסוים.

לדוגמא חולים שלהם הפרעות בגן ל  P53 . הגן ל-p53 ממוקם בזרועה הקצרה של כרומוזום 17 , ותפקידו לקודד לחלבון שמשרה מוות תאי בתגובה לנזקי DNA. בתאים סרטניים עם הפרעה בגן ל p53, התגובה של מוות תאי לנזקי DNA בעקבות טיפול כימותרפיה משותקת ולכן תאים אלה עמידים לטיפול כימותרפי. ב CLL ניתן לאתר שינויים בגן ל p53 בצורת חסר בזרועה הקצרה של כרומוזום 17 או מוטציות נקודתית בגן. בחולי CLL  שלא טופלו למחלתם del17p קיים ב כ 7.5%, וב- 3% חולים נוספים קיימת מוטציה בלבד. לאחר קו טיפול כימי אחד או יותר שיעור השינויים בגן לp53  עולה באופן ניכר ועשוי להימצא ב-30-40% מחולי ה- CLL. נוכחות של del17p  ו/או מוטציה בגן ל P53, קשורים במחלת CLL בסיכון גבוה ופרוגנוזה גרועה, שמתבטאת בהיעדר תגובה (או תגובה קצרה) לטיפול כימותרפי/כימואימונותרפי ותחולת חיים קצרה. לפיכך, חולי CLL עם שינויים בגן ל p53, לא יטופלו בתרופות כימותרפיות. בשנים האחרונות טיפולים מכווני מטרה כגון מעכבים של הקולטן של תאי ה-B לדוגמא ibrutinib  או שימוש בתרופה בשם venetoclax שיפרו באופן דרמטי את יעילות הטיפול בקבוצת חולים. לפיכך, חולים עם שינויים בגן ל p53 מטופלים החל מקו טיפולי ראשון על ידי תרופות ביולוגית בלבד!. הבדיקה להפרעות בגן ל-p53  מהווה  predictive marker ב CLL, כלומר מדובר במדד שמשפיע על ההחלטות של בחירת הטיפול. לכן, לפני טיפול נדרש לבצע בדיקה לשלול הפרעות מסוג חסרים או מוטציות בגן ל p53. האלגוריתם של בירור שינויים בגן ל p53 ראשיתו בבדיקת בדיקת FISH (המזהה חוסרים בגן ל p53  בלבד). בחולים בהם לא אותר חוסר בגן יש להשלים בדיקת להמצאות מוטציה.

מדד  פרוגנוסטי חשוב נוסף  היא בדיקה ל IGVH Mutational Status או סטטוס המוטציות ב IGHV. על פי בדיקה זו ניתן לסווג את חולי ה CLL לשתי תת קבוצות:  האחת חולי CLL עם mutated IGVH   והשניה – unmutated. ידוע היטב כי לחולים עם unmutated CLL  מהלך מחלה פחות טוב ותגובה פחות טובה לטיפול כימותרפיה. מאידך חולים עם mutated CLL   מחלתם "שקטה" יותר והתגובה  לטיפול כימי כגון למשלב ה-FCR  ארוכת טווח, לעיתים מעל ל 10 שנים (ב- 20% מחולים אלה שטופלו ב-FCR  עשויים להשיג ריפוי)

הגישה המתגבשת בעולם שמטופלים צעירים שהינם mutated ונדרשים לטיפול, משלב ה- FCR הוא טיפול הבחירה. מנגד, חולים עם unmutated CLL להם תגובה קצרה יותר למשלב ה-FCR , עושים אולי להתאים כבר בקו ראשון לתרופות ביולוגיות חדשות, למשל IBRUTINIB. היום אנחנו יודעים שבניגוד לטיפולים הכימותרפים, התגובה לטיפולים ביולוגים אינה תלויות בסטטוס ה-IGVH. גישה זו עדיין בשלבי מחקר ורק לאחר שיתפרסמו תוצאות המחקרים הגישה הטיפולית בקו ראשון במטופלים צעירים עם CLL עשויה להשתנות ולהיות מכוונת על פי סטטוס המוטציות ב-IGVH. בדיקת סטטוס הIGVH מתבצעת פעם אחת במהלך המחלה בדרך כלל בעת האבחנה, מאחר ובדרך כלל שאין שינוי בסטטוס המוטציות לאורך חיי חולי CLL.

היום, למרות שיפור ניכר שנעשה, הבדיקות הגנטיות עדין יקרות למדי, דורשות מכשור וכוח אדם מיומן ולא תמיד מאושרות עדיין במסגרת סל השירותים של קופות החולים. קבוצת ה CLL הישראלים פועלת להטמעת הבדיקות הגנטיות והמולקולריות שיהיו זמינות לכלל חולי ה CLL, לאפשר טיפול ממוקד ואישי – המתאים באופן מיטבי לחולה.

 

References

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56
2. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325-32
3. Rawstron AC, Bennett F, Hillmen P. The biological and clinical relationship between CD5+23+ monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2007;139(5):724-9
4. Shanafelt TD, Ghia P, Lanasa MC, Landgren O, Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010;24(3):512-20
5. Parker TL, Strout MP. Chronic Lymphocytic Leukemia: Prognostic Factors and Impact on Treatment. Discovery medicine. 2011;11(57):115-23
6. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Döhner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012;119(18):4101-7
7. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910–1916.
8. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and Goede V, Fischer K, Busch R, et al. coexisting conditions. N Engl J Med. 2014 Mar 20;370(12):1101-10
9. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015 May 9;385(9980):1873-83.
10. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74.
11. Barbara Eichhorst, Anna Maria Fink, Raymonde Busch, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood, 2014; 124 (21),19.
12. John C. Byrd, Jennifer R. Brown, Susan O'Brien, et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med 2014; 371:213-223.
13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE. et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007.
14. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood. 2010 Oct 7;116(14):2438-47.