רפואה מותאמת אישית

רפואה מותאמת אישית ב CLL– העתיד כבר כאן

כל אחד מאיתנו הוא יצור ייחודי ומיוחד, עם מטען גנטי שונה וגנים אחרים. השונות בגנים שלנו גורמת לנו להגיב באופן אחר למחלות זיהומיות, מחלות דלקתיות, להיות בעלי סיכון משתנה למחלות לב, לסרטן וסוכרת, ובעצם להשפיע השפעה מכרעת על כל מרכיבי הבריאות שלנו.

גידולים ממאירים נבדלים זה מזה בשינויים הגנטיים שהם עוברים בתהליך ההתמרה לממאירות. שינויים גנטיים אלו משפיעים על האגרסיביות של המחלה והתגובה של תאי הגידול לטיפולים שונים – כימיים וביולוגים. רפואה מותאמת אישית יכולה להועיל להתאמת תרופות לחולים, על בסיס שינויים גנטים ספציפיים של תאי הגידול.

בשנים אחרונות חלה התקדמות עצומה בהבנת הביולוגיה של מחלת ה CLL ונתגלו גורמים רבים – מולקולריים וגנטיים בעלי השפעה על הפרוגנוזה של החולים, על הצפי לגבי תגובה לטיפולים השונים הקיימים כיום ואף על בחירת הטיפול המתאים ביותר למטופל המסוים.

לדוגמא חולים שלהם הפרעות בגן ל  P53 . הגן ל-p53 ממוקם בזרועה הקצרה של כרומוזום 17 , ותפקידו לקודד לחלבון שמשרה מוות תאי בתגובה לנזקי DNA. בתאים סרטניים עם הפרעה בגן ל p53, התגובה של מוות תאי לנזקי DNA בעקבות טיפול כימותרפיה משותקת ולכן תאים אלה עמידים לטיפול כימותרפי. ב CLL ניתן לאתר שינויים בגן ל p53 בצורת חסר בזרועה הקצרה של כרומוזום 17 או מוטציות נקודתית בגן. בחולי CLL  שלא טופלו למחלתם del17p קיים ב כ 7.5%, וב- 3% חולים נוספים קיימת מוטציה בלבד. לאחר קו טיפול כימי אחד או יותר שיעור השינויים בגן לp53  עולה באופן ניכר ועשוי להימצא ב-30-40% מחולי ה- CLL. נוכחות של del17p  ו/או מוטציה בגן ל P53, קשורים במחלת CLL בסיכון גבוה ופרוגנוזה גרועה, שמתבטאת בהיעדר תגובה (או תגובה קצרה) לטיפול כימותרפי/כימואימונותרפי ותחולת חיים קצרה. לפיכך, חולי CLL עם שינויים בגן ל p53, לא יטופלו בתרופות כימותרפיות. בשנים האחרונות טיפולים מכווני מטרה כגון מעכבים של הקולטן של תאי ה-B לדוגמא ibrutinib  או שימוש בתרופה בשם venetoclax שיפרו באופן דרמטי את יעילות הטיפול בקבוצת חולים. לפיכך, חולים עם שינויים בגן ל p53 מטופלים החל מקו טיפולי ראשון על ידי תרופות ביולוגית בלבד!. הבדיקה להפרעות בגן ל-p53  מהווה  predictive marker ב CLL, כלומר מדובר במדד שמשפיע על ההחלטות של בחירת הטיפול. לכן, לפני טיפול נדרש לבצע בדיקה לשלול הפרעות מסוג חסרים או מוטציות בגן ל p53. האלגוריתם של בירור שינויים בגן ל p53 ראשיתו בבדיקת בדיקת FISH (המזהה חוסרים בגן ל p53  בלבד). בחולים בהם לא אותר חוסר בגן יש להשלים בדיקת להמצאות מוטציה.

מדד  פרוגנוסטי חשוב נוסף  היא בדיקה ל IGVH Mutational Status או סטטוס המוטציות ב IGHV. על פי בדיקה זו ניתן לסווג את חולי ה CLL לשתי תת קבוצות:  האחת חולי CLL עם mutated IGVH   והשניה – unmutated. ידוע היטב כי לחולים עם unmutated CLL  מהלך מחלה פחות טוב ותגובה פחות טובה לטיפול כימותרפיה. מאידך חולים עם mutated CLL   מחלתם "שקטה" יותר והתגובה  לטיפול כימי כגון למשלב ה-FCR  ארוכת טווח, לעיתים מעל ל 10 שנים (ב- 20% מחולים אלה שטופלו ב-FCR  עשויים להשיג ריפוי)

הגישה המתגבשת בעולם שמטופלים צעירים שהינם mutated ונדרשים לטיפול, משלב ה- FCR הוא טיפול הבחירה. מנגד, חולים עם unmutated CLL להם תגובה קצרה יותר למשלב ה-FCR , עושים אולי להתאים כבר בקו ראשון לתרופות ביולוגיות חדשות, למשל IBRUTINIB. היום אנחנו יודעים שבניגוד לטיפולים הכימותרפים, התגובה לטיפולים ביולוגים אינה תלויות בסטטוס ה-IGVH. גישה זו עדיין בשלבי מחקר ורק לאחר שיתפרסמו תוצאות המחקרים הגישה הטיפולית בקו ראשון במטופלים צעירים עם CLL עשויה להשתנות ולהיות מכוונת על פי סטטוס המוטציות ב-IGVH. בדיקת סטטוס הIGVH מתבצעת פעם אחת במהלך המחלה בדרך כלל בעת האבחנה, מאחר ובדרך כלל שאין שינוי בסטטוס המוטציות לאורך חיי חולי CLL.

היום, למרות שיפור ניכר שנעשה, הבדיקות הגנטיות עדין יקרות למדי, דורשות מכשור וכוח אדם מיומן ולא תמיד מאושרות עדיין במסגרת סל השירותים של קופות החולים. קבוצת ה CLL הישראלים פועלת להטמעת הבדיקות הגנטיות והמולקולריות שיהיו זמינות לכלל חולי ה CLL, לאפשר טיפול ממוקד ואישי – המתאים באופן מיטבי לחולה.